Skortur í virkjunarþáttum lektínferils komplímentkerfisins: algengi, uppbæting og klínísk áhrif - verkefni lokið
Fréttatilkynning verkefnisstjóra
Markmið verkefnisins voru í fyrsta lagi að kanna tíðni erfðabreytileika sem valda skorti á tveimur lektínum komplímentkerfisins sem nefnast mannan bindilektín (MBL) (gen MBL2) og fíkólín-3 (gen FCN3). Í öðru lagi að rannsaka hvort að MBL skortur gæti verið bættur upp af fíkólín-2 (gen FCN2) og í þriðja lagi að kanna möguleg tengsl erfðabreytileikanna við hjarta- og æðasjúkdóma.
Komplímentkerfið er mikilvægur hluti af ónæmisvörnum mannsins. Það tekur einnig þátt í að hreinsa upp frumuleifar sem og frumur í stýrðum frumudauða og er það talið vera þýðingamikið fyrir heilbrigði æðaþels. Þrír mismunandi ferlar virkja komplímentkerfið þ.m.t. lektínferillinn sem er tiltölulega nýskilgreindur og lítið rannsakaður m.t.t. heilbrigðis mannsins.
Tæplega 3000 einstaklingar úr AGES (Age, Gene/Environment Susceptibility) þýði Hjartaverndar voru arfgerðagreindir fyrir erfðabreytileikum í MBL2, FCN2 og FCN3 genunum. Þær niðurstöður voru keyrðar saman við heilsufarsgagnagrunna Hjartaverndar og gögnin analyseruð tölfræðilega. Niðurstöður leiddu í ljós að algengi MBL skorts er um 12% sem er sambærilegt við það sem finnst hjá Evrópubúum (Caucasians). Einn einstaklingur greindist með fíkólín-3 skort í okkar skimun, en það var 87 ára gömul kona sem hafði verið heilbrigð á sínu lífskeiði. Við skimuðum einnig fyrir stökkbreytingu í FCN2 geninu (FCN2+6424 G˃T) sem veldur virkari útgáfu af fíkólín-2 prótíni (miðað við villigerð) og var hún marktækt algengari hjá einstaklingum með MBL skort miðað við einstaklinga með eðlilegt MBL (genatíðni 0.147 versus 0.096, p=0.007). Einstaklingar sem báru erfðabreytileika MBL2+5226 G˃A, sem skerðir virkni MBL prótínsins, höfðu tilhneigingu til að vera í meiri hættu að fá MI (myocardial infarction) (OR=1.22 (0.97-1.53), p=0.089). Arfberar stökkbreytingarinnar MBL2-221C˃G, sem lækkar framleiðslu á virku MBL prótíni, voru hinsvegar í marktækt minni hættu á að fá heilablóðfall (stroke) (OR=0.79 (0.62-1.00), p=0.049), sérstaklega hjá sykursjúkum (OR=0.44 (0.23-0.83), p=0.012) og einstaklingum með hátt kólesteról (OR=0.42 (0.22-0.81), p=0.009).
Niðurstöðurnar leiða í ljós að FCN2+6424 G˃T stökkbreytingin er marktækt algengari hjá þeim sem eru með MBL skort miðað við þá sem eru með eðlilegt MBL. Þar af leiðandi ályktum við að innan lektínferilsins gæti hugsanlega verið uppbætikerfi og að í þessu tilfelli væri fíkólín-2 að bæta upp MBL skort. Það gæti útskýrt hversvegna MBL skortur er svona algengur og flestir sem eru með hann tiltölulega heilbrigðir. Það kom á óvart að finna heilbrigðan lifandi 87 ára gamlan einstakling (konu) með fíkólín-3 skort, en í dag hafa fundist fjórir einstaklingar með fíkólín-3 skort, flestir þeirra börn en allir karlkyns með mismunandi sjúkdómssögu. Þörf er á að rannsaka betur áhrif fíkólín-3 skorts á heilbrigði. Að lokum benda niðurstöðurnar til að MBL2+5226 G˃A arfberar séu í aukinni hættu á að fá MI en MBL2-221C˃G stökkbreytingin sé hinsvegar verndandi gegn heilablóðfalli, sérstaklega í sykursjúkum og einstakingum með hátt kólesteról. Því ályktum við að lektínferill komplímentvirkjunar komi við sögu og hafi áhrif á orsakaferli hjarta- og æðasjúkdóma.
English
The complement system plays an important role in human immunity. It also contributes to the clearance of cellular debris and apoptopic cells and is considered to be crucial for healthy intima. Three different pathways activate the complement cascade, inculding the lectin pathway (LP) which has recently been discovered but limited research exsist on its relevance to human health. The aim of this study was firstly, to investigate the frequency of genetic variants that cause deficiency in two lectins of the complement system, namely mannan bindin lectin (MBL) (gene MBL2) and ficolin-3 (gene FCN3). Secondly, to investigate if MBL could be compensated for by ficolin-2 (gene FCN2). And thirdly, to investigate association of the lectin genetic variants with cardiovascular diseases.
Approximately 3000 individuals from the AGES (Age, Gene/Environment Susceptibility) study from the Icelandic Heart Association (IHA) were genotyped for functional genetic variants within the MBL2, FCN2 and FCN3 genes. Those results were combined with IHA’s health databases and analysed statistically. The results revealed that prevalence of MBL deficiency is 12 % in Iceland which is the same as found in Caucasians elsewhere in the world. One indvidual was identified with ficolin-3 deficiency. That was a 87-year old female who had no detectable morbidities during her life. We also screened for genetic variant (FCN2+6424 G˃T) in the FCN2 gene that causes a more functional version of the ficolin-2 protein (compared to wild-type) and the frequency of this variant was significantly higher among individuals with MBL deficiency compared to individuals with normal MBL (genefrequency 0.147 versus 0.096, p=0.007). Carriers of MBL2+5226 G˃A, that renders MBL dysfunctional, tended to be at higher risk to get myocardial infarction (MI) (OR=1.22 (0.97-1.53), p=0.089). In contrast, carriers of MBL2-221C˃G, that has down-regulating effects on MBL production, were at lower risk of getting stroke (OR=0.79 (0.62-1.00), p=0.049), particularly in diabetic patients (OR=0.44 (0.23-0.83), p=0.012) and hypercholesterolemic patients (OR=0.42 (0.22-0.81), p=0.009).
The results reveal that the FCN2+6424 G˃T variant was significantly more frequent among MBL deficient subjects compared to individuals with normal MBL. Therefore, we conclude that within the lectinpathway there may exsist compensation mechanisms and in this case ficolin-2 may be compensating for MBL. Surprisingly, the ficolin-3 deficient individual that we identified was 87 year old and healthy with no history of cardiovascular events. Ficolin-3 deficiency is extremely rare and only four individuals have to date been identified, mostly children and all males with different morbidities. Further investigations on ficolin-3 deficiency need to be carried out. Finally, our results suggest that MBL2+5226 G˃A carriers are at higher risk of getting MI whereas MBL2-221C˃G may be protective against stroke, particularly in diabetics and hypercholesterolemic patients. In conclusion, our results suggest that the lectinpathway of complement activation has an impact and contributes to pathogenesis of cardiovascular diseases.
Heiti verkefnis: Skortur í
virkjunarþáttum lektínferils komplímentkerfisins: algengi, uppbæting og klínísk
áhrif/Deficiency in the human lectin pathway
components: prevalence, compensation and clinical impact
Verkefnisstjóri: Helga Bjarnadóttir, Háskóla Íslands
Tegund styrks: Verkefnisstyrkur
Styrktímabil: 2015-2017
Fjárhæð styrks: 13,9, millj. kr. alls
Tilvísunarnúmer Rannís: 152065
