Áhrif fylgjupróteins 13 (PP13) á breytingu æðakerfis og áhrif þess á meðgöngueitrun - verkefni lokið
Fréttatilkynning verkefnisstjóra
Markmið verkefnis var 1) að skoða skammtíma- og langtímaáhrif próteins á æðakerfið í kringum legið. 2) Að skilgreina verkunarmáta próteinsins á einangraðar legæðar úr rottum. 3) Að meta áhrif próteinsins á æðakerfið í
kringum legið og fósturvöxt í rottum. 4) Að meta lyfjahvörf próteinsins í kanínum.
Osmótískar dælur voru ígræddar í óþungaðar rottur sem losudu um 10 ul/klst og tæmdu sig á sjö dögum. Þvermál slag- og bláæða úr legi
voru borin saman á milli hópa. Til að skilgreina verkunarhátt fylgjupróteins 13, voru legslagæðar einangraðar og settar í sérhæfðan æðamæli (e. arteriograph). Próteinið reyndist hafa æðavíkkandi áhrif (38-50%) sem hægt var að hemja med því að hindra aðgengi nituroxíðs og arakídónsýru. Áhrif próteinsins í þunguðum rottum með ígræddar osmótískar dælur sem fengu nituroxíðhindra í drykkjarvatni leiddi í ljós marktækt minni unga samanborið við viðmiðunarhópinn. Lyfjahvörf fylgjupróteins 13, sem fóru fram í kanínum, voru skoðuð með því að gefa þrjá mismunandi styrki af próteininu (5 ng/mL, 10 ng/mL og 50 ng/mL) í æð (I.V.), og síðan einn styrkur (50 ng/mL) var gefinn undir húð (S.C.). Það kom í ljós að bæði dreifirúmmál og flatarmálið undir ferlinum (AUC)
reyndust vera skammtaháð milli I.V. hópanna.
Niðurstöðurnar sýndu að fylgjuprótein 13 hefur veruleg æðavíkkandi áhrif, sem jafnframt hefur jákvæð áhrif á vöxt fylgju og fósturs. Niðurstöður okkar eru mikil hvatning fyrir áframhaldandi rannsóknum til að meta fylgjuprótein 13 sem mögulegan lyfjasprota til að fyrirbyggja meðgöngueitrun og aðra meðgöngutengda sjúkdóma sem tengjast ófullnægjandi blóðflæði til legs og fylgju.
English:
The aim ofthis project was to study 1) long and shortterm effects, and evaluate overall effect of PP13 exposure on uterine vasculature, and the fetal outcome in rats. 2) To define the mechanism of action in isolated rat arteries in vitro. 3) To evaluate the pharmacokinetic profile of PP13 in rabbits. Slow-release osmotic pumps were implanted in non-pregnant rats, releasing its content for seven days. The diameter of arteries and veins were compared between groups, resulting in significant vascular expansion of all vessels in rPP13 group. To study the mechanism of action uterine vessels were isolated and cannulated in arteriograph. rPP13 elicited 38-5oo/o arterial
vasodilation mediated via endothelial signaling pathways of nitric oxide (NO) and arachidonic acid. ln vivo inhibition of NO showed that rPP13 treated animals had heavier pups and bigger placentas, in comparison to the control. ln order to establish pharmacokinetic profile of PP13, three different concentrations of the protein (5 ng/ml- 10 ng/ml and 50 ng/mL) were administrated intravenously, and one concentration (50 ng/ml) was administrated subcutaneously.
The results indicate that PP13 is a potent vasodilator, has a positive effect on fetal growth and may be a key factor in preconditioning the uterine vasculature. ln addition, pharmacokinetic studies indicate that the concentration of total PP13 released into maternal circulation may be much higher than previously estimated. Further studies are required to get an insight into the effect on human vasculature, however, these results encourage evaluation of PP13 as a potential therapeutic agent for obstetric syndromes characterized by insufficient uteroplacental blood flow.
Heiti verkefnis:
Áhrif fylgjupróteins 13 (PP13) á breytingu æðakerfis og
áhrif þess á
meðgöngueitrun / Effect of placental protein 13 (PP13) on vascular remodelling
and its impact on preeclampsia (PE)
Verkefnisstjóri: Tijana Drobnjak, Háskóla Íslands
Tegund styrks: Doktorsnemastyrkur
Styrktímabil: 2016-2017
Fjárhæð styrks: 9,991 millj. kr. alls
Tilvísunarnúmer Rannís: 163403
