Samskipti æðaþels og þekjuvefjar í framþróun og meinavarpamyndun brjóstakrabbameina - verkefni lokið

Fréttatilkynning verkefnisstjóra

17.3.2020

Æðaþelsfrumur sem ræktaðar voru í sermislausu æti frá D492HER2 frumum sýndu aukna myndun æðanets í samburði við D492 og D492M. Frumuæti frá æðaþelsfrumum sem áður höfðu verið ræktaðar í frumuæti frá D492HER2 auka frumuskrið D492HER2 fruma, sem gefur til kynna hugsanlega afturvirkni (e. feedback). Með samanburðarkortlagningu á próteinmengi (e. secretome) ætis sem D492 og D492HER2 frumur höfðu verið ræktaðar í greindum við próteinið ECM1 í D492HER2 frumuætinu sem kandidata fyrir æðasprotamyndun í frumurækt. Með því að slá út ECM1 í D492HER2 dró úr eiginleikum D492HER2 til að stuðla að æðasprotamyndun og afturvirknisáhrif á frumuskrið og ífarandi hegðun D492HER2 voru hindruð. Æðaþelsfrumur sem ræktaðar voru í sermislausu æti frá D492HER2 frumum með „recombinant“ ECM1 (rECM1) sýndu aukna tjáningu á NOTCH1 og NOTCH3. Bæling á NOTCH boðleiðinni í æðaþelsfrumum hindraði aukningu á æðasprotamyndun í frumurækt af völdum rECM1 og hindraði einnig afturvirknisáhrif á frumuskrið og ífarandi hegðun krabbameinsfruma. Niðursláttur (e. knockdown) á ECM1 í D492HER2 leiddi ennfremur til minnkaðrar tjáningar á basalfrumu svipgerð og aukningar á tjáningu GATA3 umritunarþáttarins sem er lykilþáttur í sérhæfingu kirtilþekjufruma og sem er einnig tengdur betri lífslíkum.

Niðurstöðurnar sýna að krabbameinsfrumur, í þessu tilfelli HER2 yfirtjáandi brjóstaþekjufrumur, hafa áhrif á æðarnar umhverfis þær með því að seyta ECM1 sem hvatar æðavöxt og ýtir undir afturverkandi áhrif frá æðaþelsfrumunum á krabbameinsfrumurnar þannig að æxlismyndandi eiginleikar þeirra aukast. Ennfremur sýna niðurstöðurnar að ECM1 getur miðlað boðum í gegnum GATA3 og NOTCH boðleiðina í æðaþeli. Niðurstöður þessarar rannsóknar benda til þess að meðferðarúrræði sem beinast gegn víxlverkandi samskiptum krabbameinsfruma og æðaþelsfruma gætu reynst góð í baráttunni gegn krabbameini.

English:

Investigating interactions between cancer cells and their surrounding vascular niche is important for improving our understanding of how the tumor microvasculature promotes cancer progression.

Here, we analyzed crosstalk between non-tumorigenic and tumorigenic breast epithelial cells and endothelial cells (ECs) using the cellular model of D492, D492M (both non-tumorigenic) and D492HER2 (tumorigenic).

Our data suggest that D492HER2 increases endothelial network formation and induces an endothelial feedback increasing cancer cell migration and invasion. We identified extracellular matrix protein 1 (ECM1) as pro-angiogenic candidate in D492HER2 and could show that knockdown of ECM1 in D492HER2 reduces its pro-angiogenic properties and prevents endothelial feedback induction. Furthermore, ECM1 leads to upregulated expression of NOTCH1 and NOTCH3 in endothelial cells. Inhibition of endothelial NOTCH signaling was able to block the increase in endothelial network formation upon rECM1 treatment as well as the induction of the feedback promoting cancer cell migration and invasion. Finally, knockdown of ECM1 in D492HER2 led to decreased basal marker expression and upregulation of GATA-binding protein 3 (GATA3), which is associated with better prognosis.

Our data show that cancer cells affect their vascular niche through secretion of ECM1, resulting in induction of an endothelial feedback enhancing cancer cell tumorigenicity. Further, these data suggest ECM1 as a novel mediator of GATA3 and of endothelial NOTCH signaling. Taken together, these findings might open up new possibilities for cancer treatment by better understanding of how an activated vascular niche provides positive feedback to the cancer and targeting this interaction between cancer cells and their microenvironment.

Project´s outputs:

· Identification of ECM1 as pro-angiogenic cancer-secreted protein as inducer of a cancer-promoting endothelial feedback

· Identification of ECM1 as a novel mediator of GATA3 and of endothelial NOTCH signaling

· Manuscript WP1: ECM1 secreted by HER2-overexpressing breast cancer cells promotes formation of a vascular niche accelerating cancer cell migration and invasion.

· Manuscript WP2: ECM1 knockdown in HER2-expressing breast cancer promotes loss of basal characteristics and re-expression of GATA3.

· PhD thesis of Sarah Sophie Steinhaeuser (WP1 and 2): Heterotypic interactions between endothelial and cancer cells in breast cancer progression.

Heiti verkefnis: Samskipti æðaþels og þekjuvefjar í framþróun og meinavarpamyndun brjóstakrabbameina/ Heterotypic interactions between endothelial and cancer cells in breast cancer progression and metastasis
Verkefnisstjóri: Sarah Sophie Steinhaeuser, Háskóla Íslands
Tegund styrks: Doktorsnemastyrkur
Styrktímabil: 2018
Fjárhæð styrks: 6, millj. kr. alls
Tilvísunarnúmer Rannís: 185042