Náttúruefni sem lyfjasprotar gegn taugahrörnunarsjúkdómum – fjölþátta nálgun á verkunarmáta - verkefni lokið
Fréttatilkynning verkefnisstjóra
Alzheimer og aðrir taugahrörnunarsjúkdómar skerða verulega vitræna getu sjúklinga og takmörkuð úrræði eru í boði við þessum sjúkdómum. Meginviðfangsefni verkefnisins var að kanna áhrif efnasambanda á tvö mismunandi lyfjaskotmörk; annað er ensím og hitt er viðtaki sem bæði eru mikilvæg í tengslum við taugahrörnun í heila.
Markmið verkefnisins var að finna efnasambönd með tvíþætta verkun sem gætu mögulega reynst vænlegir lyfjasprotar í baráttunni við þessa erfiðu sjúkdóma. Gagnagrunnar efnasambanda voru skimaðir í tölvuhermilíkani og samspil þeirra við ensímið asetýlkólínesterasa (AChE) og nikótín asetýlkólín viðtaka (nAChR) rannsökuð. Efni sem höfðu áhrif á bæði skotmörkin í hermilíkaninu voru rannsökuð frekar og virkni þeirra metin í in vitro lífvirkniprófunum.
Niðurstöðum verkefnisins er lýst í sex birtum vísindagreinum, þremur MS verkefnum og tveimur doktorsverkefnum og fimm handrit eru í vinnslu. Niðurstöður verkefnisins: Í fyrsta lagi fundust efnasambönd með verkun á bæði skotmörkin. Þau tvö efni sem reyndust vera agónistar á nAChR auk þess að hemja AChE ensímið, gætu reynst nothæf sem lyfjasprotar og verða rannsökuð frekar og einkaleyfastaða skoðuð. Í öðru lagi leiddu lífvirkniprófanir okkar í ljós að galantamín, sem er lyf notað gegn Alzheimerssjúkdómi, er ekki jákvæður allósterískur hvati á nAChR viðtaka eins og áður var talið. Það hefur nú verið leiðrétt í vísindasamfélaginu með birtingu í BJP. Í þriðja lagi voru alkalóíðar sem sterklega hindruðu AChE ensímið einangraðir úr jafnanum Huperzia selago og sjávardýrinu Flustra foliacea. Alkalóíðarnir höfðu ekki áhrif á nAChR viðtaka og hafa því ekki tvíþætta verkun, en eru engu að síður áhugaverðir vegna mögulegra taugaverndandi áhrifa. Að lokum leiddi verkefnið til þróunar á umfangsmiklum gagnagrunni náttúruefna og gagnagrunni um lýkópódíum alkalóíða sem munu auðvelda tölvuhermiskimun og leit að nýjum lyfjasprotum. Gagnagrunnarnir verða gerðir aðgengilegir fyrir alla og munu hjálpa rannsakendum sem leita fyrirmynda nýrra lyfja meðal efna sem upprunin eru úr náttúrunni.
Úttök:
Sex birtar vísindagreinar og fimm handrit í vinnslu.
Þrjú MS verkefni og tvö PhD verkefni.
Umfangsmikill gagnagrunnur náttúruefna til notkunar við tölvuhermiskimun (verður opinn/aðgengilegur fyrir alla vísindamenn).
Gagnagrunnur > 500 lýkópódíum alkalóíða (verður opinn/aðgengilegur öllum vísindamönnum).
English
Alzheimer's and other neurodegenerative diseases are seriously disabling conditions with very limited treatment options. This project studied the interaction of compounds on two targets, an enzyme and a receptor, which both are considered important in brain degeneration. The aim was to identify dual active compounds that could potentially lead towards more active drug candidates for these difficult diseases. Databases of compounds were virtually screened and interaction with the enzyme acetylcholine esterase (AChE) and nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) was studied using molecular modelling. Selected hits interacting with both targets were tested for bioactivity in in vitro bioassays.
The results are described in six publications, three MS thesis, two PhD thesis, and five manuscripts are in preparation. The main results are: Firstly, compounds with dual activity interacting with both targets were identified. The two dual-active compounds that proved to be agonists at nAChR as well as inhibitors at AChE enzyme could be potential drug leads and will be further investigated. Secondly, the bioassays revealed that galantamine, a registered drug for Alzheimer's, is not a positive allosteric modulator of human nAChRs as previously stated. This has now been corrected in the scientific literature. Thirdly, alkaloids with strong AChE inhibitory activity were isolated from the clubmoss Huperzia selago and from the Bryazoan marine invertebrate Flustra foliacea. These alkaloids did not influence the nAChR and thus did not have dual activity. However, their strong AChE inhibition is of interest as brain protecting agent. Finally, the results include development of an extensive NP-database and lycopodium alkaloids database to aid and optimize the work in virtual screening and the search for new drug leads in general. These databases will be made public and will help future researchers interested in natural product based drug discovery.
Outputs:
Six publications and five manuscripts
Three MS thesis and two PhD thesis
Extensive NP-database on natural products suitable for virtual screening will be made available for all researchers.
Database on > 500 lycopodium alkaloids will be made available for all researchers.
The Figure shows the dual active Compound 5 (shown as orange sticks) interacting with α7 nicotinic acetylcholine receptor and acetylcholinesterase. Locations of binding pockets are marked with black circles and important amino acids are enlarged and shown on a side. Hydrogen bonds between compound 5 and receptors are shown as yellow dotted lines. Predicted activity was confirmed in in vitro bioassays and showed IC50 values of 5 µM against AChE and 14 µM against α7 nAChR.
Heiti verkefnis: Náttúruefni
sem lyfjasprotar gegn taugahrörnunarsjúkdómum – fjölþátta nálgun á verkunarmáta/Natural
products as potential drug leads for neurodegenerative diseases - a
multi-target approach
Verkefnisstjóri: Elín Soffía Ólafsdóttir, Háskóla Íslands
Tegund styrks: Verkefnisstyrkur
Styrktímabil: 2015-2017
Fjárhæð styrks: 31,878 millj. kr. alls
Tilvísunarnúmer Rannís: 152604
