Hvað má læra af IgA skorti - Leiðir til sértækra meðferðarúrræða fyrir sjálfsofnæmissjúkdóma - verkefni lokið
Fréttatilkynning verkefnisstjóra
Megin markmið rannsóknarinnar nú var að skoða ítarlega klínískt birtingarform einstaklinga með sIgAD m.t.t. hugsanlegra ónæmisfræðilegra lífvísa og meingena, auk ferlagreiningar með sérstaka áherslu á sjúkdómstilurð sjálfsónæmissjúkdóma.
Inngangur: Sértækur IgA skortur (sIgAD) er algengasti meðfæddi ónæmisgalli sértæka ónæmiskerfisins. Tilurð hans hefur verið tengd í sumum tilvikum lykilskrefum í þroskunarferli B-fruma, en meinmynd er þó enn óljós. Við og aðrir höfum áður sýnt fram á aukna áhættu einstaklinga með sIgAD til sýkinga, ofnæmissjúkdóma og sjálfsónæmis, auk ættlægni sjálfsónæmissjúkdóma meðal þeirra.
Markmið rannsóknar: Megin markmið rannsóknarinnar nú var að skoða ítarlega klínískt birtingarform einstaklinga með sIgAD m.t.t. hugsanlegra ónæmisfræðilegra lífvísa og meingena, auk ferlagreiningar með sérstaka áherslu á sjúkdómstilurð sjálfsónæmissjúkdóma.
Niðurstöður: Niðurstöðurnar staðfestu ótvíðræða áhættu einstaklinga með sIgAD að fá alvarlegar sýkingar, ofnæmissjúkdóma og sjálfsónæmissjúkdóma. Auk þess kom í ljós að þeir sem ekki hafa enn þróað með sér sjálfsónæmissjúkdóm eru í aukinni hættu að hafa byrjað myndun sjálfsónæmismótefna sem auka á áhættu slíkra sjúkdóma. Við ítarlegar ferlagreiningar komu í ljós sterk tengsl lífvísana TSLP, TWEAK, sCD40L og CCL3 við sjálfsónæmisáhættu meðal sIgAD einstaklinga. Athyglisvert er að þessar breytingar meðal sIgAD einstaklinga eru samstíga niðurstöðum okkar sem sýna fram á þroskaferilsskerðingu B-fruma sérstaklega þeirra sem teljast til s.k. "transitional B-cells" með skertu IL-10 svari. Þetta var bundið við T-frumu óháða svörun B-fruma, sem gegnir mikilvægu hlutverki á yfirborði slímhúða þar sem heilbrigt IgA svar er mikilvægt heilsu okkar. Jafnframt fór þetta saman við skerta pSTAT3 ræsingu eftir IL-21 háða örvun B-fruma sem einnig kom fram í skertri mRNA STAT3 tjáningu þeirra. Ítarlegar ferlagreiningar leiddu í ljós sértæka sIgAD ónæmisfræðilega lífvísa sem höfðu sterk tengsl við framleiðslu sjálfsónæmismótefna. Með s.k. "transciptomic" nálgun eftir T-frumu óháða örvun B-fruma frá sIgAD einstaklingum kom síðan í ljós veruleg aukning á fimm genum (PDE9A, PRLR, PIGR, ANKRD36BP2 og RPGRIP1) sem ekki hafa verið áður tengd við sjúkdómstilurð sIgAD. Þar að auki sýndi ferlagreining með "ingenuity pathway analysis" breytingar í genum sIgAD B-fruma sem einnig gætu tengst genagöllum í þroskun B-fruma, lifun minnis B-fruma og sérhæfingu plasma fruma.
Samantekt og ályktanir: Ljóst er að einstaklingar með sIgAD meðfæddan ónæmisgalla eru í aukinni áhættu að fá endurteknar alvarlegar sýkingar, ofnæmis- og sjálfsónæmissjúkdóma. sIgAD hefur tengsl við áður óþekkta ónæmisfræðilega lífvísa sem tengjast skertu þroskaferli B-fruma. Þessi galli er bundin við T-frumuóháða örvun þeirra gegnum IL-21 og STAT3 boðleiðina, auk þess sem ferlagreining bendir til galla í tjáningamynstri hugsanlegra meingena. Áframhaldandi rannsóknir okkar munu beinast enn frekar að þessum boðleiðum og tengslum þeirra við áhættu sjálfsónæmissjúkdóma og mótefnamyndunar í sIgAD. Þessar niðurstöður hafa þannig aukið verulega á skilning okkar á meingerð og sjúkdómsáhættu sIgAD, sem gæti hugsanlega nýst við ráðgjöf og fyrirbyggjandi meðferðarúrræði einstaklinga með undirliggjandi sIgAD.
Abstract
Introduction: Selective IgA deficiency (sIgAD) is the most common congenital immunodeficiency disorder. Its existence has been linked to key stages in B cell maturation but its immunopathogenesis is still unclear. We and others have previously shown that individuals with sIgAD have an increased risk of infection, allergic and autoimmune diseases, and its heritability of autoimmune diseases.
Research objective: The main study objective was a comprehensive examination of clinical manifestations in sIgAD individuals with respect to possible biomarkers and genetics. In addition to investigate if pathway analysis would identifiy potential genetic and biological defects linked to sIgAD and autoimmunity.
Results: The results confirmed unambiguously the increased risk for sIgAD individuals to get serious infections, allergic and autoimmune diseases. It was also shown that those that had not developed an autoimmune disease are at increased risk of forming autoimmune antibodies that increase the risk of such diseases. In the comprehensive pathway analysis a strong link was found between the immune biomarkers TSLP, TWEAK, sCD40L and CCL3 and autoimmune risk among sIgAD individuals. Interestingly, these changes among sIgAD individuals are consistent with our findings, which demonstrate the developmental defects of B-cells, especially those included in the so-called “transitional B-cells” with a reduced IL-10 response. This was bound to T-cell independent B-cell response, which plays an important role on mucous membrane surfaces since a healthy IgA response is important to our general health. Furthermore, this coincided with a reduced pSTAT3 activation following IL-21 dependent B cell facilitation which was also displayed in their impaired mRNA STAT3 expression. Detailed pathway analyses also revealed selective sIgAD immunologic biomarkers strongly associated to autoimmune antibodies production. With a transcriptomic approach by T-cell independent activation of B-cells from sIgAD individuals a significant increase was observed in five genes( PDE9A, PRLR, PIGR, ANKRD36BP2 and RPGRIP1) that have not previously been associated with the genetics of sIgAD. By using ingenuity pathway analysis, changes in sIgAD B-cell genes were detected which could be linked to genetic defects in B-cell development, B-cell survival and plasma cell specialization.
Summary and conclusion: It is clear that subjects with sIgAD congenital immune deficiency are at increased risk of recurrent severe infections, allergic and autoimmune disorders. Selective IgAD is associated with novel immunological biomarkers linked to a defective B-cell development. This defect is tied to their T-cell independent activation through the IL-21 and STAT3 pathway. In addition, a pathway analysis suggests there is an irregularity in the expression patterns of potential disease genes. Our ongoing research will focus even more on these signalling pathway and their link to autoimmunity risk and antibody formation in sIgAD. These findings have increased our understanding of the immunopathogenesis and disease risk of sIgAD. Hopefully, this will eventually lead to improved, counselling and preventive personalized clinical care of individuals and families with sIgAD.
Heiti verkefnis: Hvað má læra af IgA
skorti - Leiðir til sértækra meðferðarúrræða fyrir sjálfsofnæmissjúkdóma / Learning from IgA deficiency: Aiming for a
personalised cure of autoimmune disease
Verkefnisstjóri: Björn Rúnar Lúðvíksson, Háskóla Íslands
Tegund styrks: Verkefnisstyrkur
Styrktímabil: 2015-2017
Fjárhæð styrks: 28,824 millj. kr. alls
Tilvísunarnúmer Rannís: 152734
